Sitokin yang diproduksi sel yang lain sebagai akibat paparan antigen (misal sel APC, sel NK, dan sel mast) sangat mempengaruhi fase awal proliferasi dan aktivasi sel T, apabila sel TnO didiferensiasi menjadi sel dan .
Contoh : beberapa bakteri intraseluler (misal : Listeria) dan beberapa virus yang mengaktifkan sel dendritik, makrofag, dan sel NK untuk memproduksi IL-12 dan INF-γ. Dengan adanya sitokin-sitokin tersebut, TH cenderung berkembang menjadi sel. Sebaliknya sel patogen yang lain (misal parasit cacing), tidak menginduksi produksi IL-12, tetapi memproduksi IL-4 oleh sel yang lain (misal sel mast). IL-4 menyebabkan perkembangan sel THmenjadi sel.
Jalan yang lain, dimana antigen dalam mengarahkan diferensiasi sel THnaive, tergantung pada jumlah dan asal peptida antigenik terhadap stimulasi primer.
Level yang rendah: sel T naive, didiferensiasi menjadi sel untuk memproduksi IL-4 dan IL-5
Level yang tinggi: sel T naive cenderung didiferensiasi menjadi sel 1, untuk memproduksi IL-2, IFN-γ, dan TNF-β.
sitokin yang diproduksi akan menentukan apakah respon akan didominasi oleh aktivasi makrofag atau produksi antibodi. Jalur sel 1 memfasilitasi imunitas seluler dengan adanya aktivasi makrofag, sel NK, dan CTL, sedangkan jalur sel penting untuk imunitas humoral. Kedua subset sel CD4+ dapat saling mempengaruhi pertumbuhan dan fungsi efektor, bagi keduanya. Fenomena yang terjadi ini, sebagai hasil aktivitas sitokin yang diproduksi oleh subset yang diaktifkan dan hasil ini untuk membatasi perubahan respon ke subset yang lain. Sebagai contoh : produksi IL-10 dan TGF-β oleh sel
menghambat aktivasi dan pertumbuhan sel .Hal yang terjadi sebaliknya, INF-γ yang diproduksi selmenghambat proliferasi sel .
Mekanisme yang terjadi diatas, memungkinkan untuk mendominasi respon imun seluler atau humoral, dengan menghambat pertumbuhan subset yang lain.