Kaskade alternatif dimulai dengan aktivasi C3 dan memerlukan faktor B dan Mg, yang kesemuanya terdapat dalam serum normal.
Aktivasi Spontan C3: suatu molekul metastabil seperti C3b (C3i) dihasilkan oleh adanya hidrolisis lambat dari C3 native. C3i mengikat faktor B yang dipecah oleh faktor D untuk menghasilkan C3iBb. Kompleks C3iBb memecah C3 menjadi C3a dan C3b (Gambar 3).
C3b mengikat factor B, yang juga dipecah lagi oleh faktor D untuk menghasilkan C3bBb (C3 convertase).
C3 convertase (juga dihasilkan dari kaskade klasik : C4b2a ) apabila tidak diaktifkan akan meneruskan aksinya pada C3 dan menyebabkan deplesi total C3.
Gambar 3 : Aktivasi Spontan C3
Pengaturan Normal C3 convertase: C3b, dalam fase cairan, mempunyai kehidupan yang pendek, kecuali menemukan membran atau sel sebagai penstabil yang cocok. (aktivator C3). Dengan tidak adanya patogen eksogenus, C3b akan mengikat dengan cepat sel darah merah autologus melalui reseptor C3b, CR1 pada sisi yang dekat dengan DAF ( mencegah adanya pengikatan faktor B). Ikatan dengan CR1 juga membuat C3b mudah dipengaruhi oleh faktor I (Gambar 4) yang memecahnya ke dalam beberapa fragmen (iC3b, C3d, C3e).
Gambar 4 : Pengaturan Aktivasi C3 oleh CR1
C4b, yang dihasilkan dari kaskade klasik, juga diatur oleh DAF, CR1 dan faktor I (Gambar 5).
Adanya kemsakan atau kekurangan DAF dapat menyebabkan Lisis sel dan anemia, yang akan menyebabkan tidak adanya aktivasi komplemen lebih lanjut dan menyebabkan kaskade penyerangan membrane dan lisi sel.
Gambar 5 : Pengaturan Aktivasi C3 oleh DAF
Protein serum yang lain, faktor H, dapat memindahkan faktor B dan mengikat C3b. Dcatan faktor H tersebut menyebabkan C3b mudah dipengaruhi faktor I (lihat Gambar 4).
C3 convertase yang dihasilkan kaskade klasik juga diatur oleh faktor DAF, CR1 dan factor I dengan cara yang mirip. Bedanya hanya bahwa protein yang mengikat C4b (C4b-BP, bukan faktor H) yang membuat mudah dipengaruhi faktor I.
Keadaan yang disebabkan oleh adanya defisiensi faktor I (atau faktor H) mengakibatkan aktivasi C3 tidak terkontrol dan menjadi penyebab utama defisiensi C3 yang dapat diturunkan (diwariskan).
C3 convertase: Bakteri tertentu atau produknya (peptidoglikan, polisakarida dll) menyediakan aktivator permukaan untuk C3b. Jadi, C3b yang terikat pada permukaan seperti itu relatif resisten terhadap aksi dari faktor I (Gambar 6). Bahkan C3bBb yang terikat pada membran terdisosiasi dengan cepatnya. Akan tetapi, ikatan dengan protein yang lain, properdin, menstabilkan kompleks ini. Hal ini yang mendasari alasan, bahwa kaskade alternatif juga dinamakan kaskade properdin.
Gambar 6 : Stabilisasi C3 convertase
Terbentuknya C5 convertase : C3 convertase yang stabil memecah lebih banyak C3 dan menghasilkan kompleks C3bBb3b (analog dengan C4b2a3b dari kaskade klasik), dan C5 convertase yang dihasilkan, memecah C5 menjadi C5a dan C5b (Gambar 6).
C5b menginisiasi kaskade penyerangan membran yang dapat menyebabkan lisis sel. Sementara aktivasi kaskade C3 diinisiasi oleh mekanisme yang berbeda, analog satu sama lain dan keduanya dapat menyebabkan lisis membran. Kaskade alternatif menyediakan resistensi non spesifik terhadap infeksi tanpa adanya partisipasi antibodi dan juga menyediakan garis pertahanan pertama terhadap beberapa agen infeksi.
Beberapa bakteri Gram – dan Gram +, virus tertentu, parasit, sel darah merah heterologus, agregat Ig (khususnya, IgA) dan beberapa protein yang lain dari kaskade alternatif (contohnya protease, produk kaskade kloting ). Protein, yaitu cobra venom factor (CVF) telah dipelajari secara ekstensif kemampuannya mengaktivasi kaskade ini.